迷跑神经是最大的自主神经，简直为肉体的每个器官提供神经主管。“迷跑神经张力”是一种临床测量野心，被合计能标明迷跑神经行径的总体水平，但它是通过心率变异性（HRV）障碍测量的。很是的 HRV 与许多严重疾病关联，如糖尿病、心力败落和高血压。然则，迷跑神经张力从未被径直测量过，导致其解释存在不合，并影响了迷跑神经疗法的灵验性。使用定制的碳纳米管纱线电极，咱们大要在麻醉和非麻醉的大鼠中弥远记载左侧颈迷跑神经的神经行径。在此，咱们标明，不管是在麻醉还黑白麻醉状态下，迷跑神经的弥留性行径与常见的 HRV 野心均无相关性。尽管咱们发现吸气时的平均迷跑神经行径比呼气时加多bdsm 调教，但这种与呼吸相关的信号也与 HRV 无关。这些驱散不仅代表了神经记载时候的彰着越过，也标明需要重新解释 HRV 与“迷跑神经张力”之间的讨论。

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一、先容

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自主神经系统肃肃内脏器官行径的潜阐明适度和感知。它最近成为了诸如“生物电子医学”等新式诊疗时候的研究要点。迷跑神经是最大的自主神经，简直主管着东说念主体内的每一个器官。其普通的神经主管使迷跑神经成为诊疗烦躁的标的，迷跑神经刺激疗法已被用于诊疗多种疾病，从癫痫到类风湿性要津炎再到抑郁症。

尽管在这些疾病中尚未径直测量迷跑神经行径，但心率变异性（HRV）是一种临床测量野心，被合计不错评估迷跑神经行径，每每称为“迷跑神经张力”。很是的迷跑神经张力与许多严重疾病相关，如糖尿病、心力败落和高血压，何况与患者更差的预后相关。然则，到咫尺为止，迷跑神经张力仅能障碍测量。此外，对于心率变异性背后的生理机制在文件中一直存在争议：一些东说念主合计心率变异性代表了全体迷跑神经行径，而另一些东说念主则合计心率变异性仅由腹黑迷跑神经行径开动，或者是由腹黑迷跑神经传出纤维和压力感受器传入纤维共同开动。心率变异性，不管是代表全体迷跑神经行径如故仅代表迷跑神经纤维的一个小部分，也可能由与呼吸相关的阶段性迷跑神经行径开动，而非合手续水平。此外，有许多野心可用于测量心率变异性，包括基于时候的、基于频率的和非线性野心。倒霉的是，对于最好心率变异性（HRV）野心尚未达成明确共鸣，这导致在解读驱散时枯竭明晰性。这一情况因许多此类野心之间高度相关而变得愈加复杂。在此，通过径直同步测量迷跑神经行径和心率，来笃定这些 HRV 野心是否与迷跑神经的弥留性或阵发性行径存在实验关联。

AV小次郎

尽管迷跑神经十分蹙迫，但东说念主们对其在平淡和病理功能中所起的作用以及迷跑神经刺激如何改善部分患者的预后仍知之甚少。此前对迷跑神经的生理学研究受到末端，原因在于难以记载迷跑神经（以额外他小自主神经）的慢性信号。神经外电极固然可用于刺激，但信噪比较低，而且在诸如直径约 250 至 500 微米的鼠迷跑神经等小自主神经中难以引申。神经内电极能提供更高的信噪比，但许多电极由于相对于神经组织尺寸较大且柔韧性差，导致弥远踏实性差和耐用性低。因此，迷跑神经的记载主要局限于非存活实验，包括整个这个词神经的记载（使用钩状或环形电极）或单纤维记载。咱们之前曾报说念过一种用于慢性神经束内记载的新式记载时候，该时候聘请碳纳米管纱线（CNTY）电极，在植入大鼠迷跑神经后长达 10 周的时候里仍能赢得高质地的信号。CNTY 电极体积小（直径 10 微米），柔韧性高且阻抗低，能形成相同轴突的界面，从而在小的自主神经中已毕高信噪比的记载。

在本研究中，咱们进一步完善了 CNTY 慢性记载方法，翻新了电极制造、手术时候、迷跑神经信号贬责，并开采了一种用于清澈行径动物的慢性记载时候。在此，咱们酬金了初度在大鼠身上径直进行的当然迷跑神经行径的慢性记载驱散，以及陈诉心率变异性、的确迷跑神经张力和呼吸迷跑神经行径之间关系的研究恶果。

二、驱散

01.迷跑神经的弥远记载

在大鼠迷跑神经中进行弥远记载一直颇具挑战性，大多数迷跑神经研究都是在急性或半慢性条款下进行的。东说念主们曾使用神经外衣环电极从迷跑神经中急性记载信号；然则，由于神经外膜会衰减神经信号，这些电极的信噪比每每较低，何况只可记载外层轴突的信号。此外，迷跑神经的记载每每是在麻醉状态下进行的，而麻醉会影响自主神经行径。因此，咱们旨在使用 CNTY 电极在大鼠体内进行有麻醉和无麻醉条款下的迷跑神经弥远记载。咱们之前曾描述过通过将 CNTY 绕在钨制微神经记载针上进行麻醉状态下记载的电极植入方法；在此，咱们先容了一种新的方法，该方法简化了电极的准备和植入经由，同期训诲了手术植入的得胜率。这些电极的踏实性以及翻新的记载装配还使得初度从清澈且处于行径状态的大鼠中记载迷跑神经行径成为可能。图 1 展示了聘请这种新式缝合方法植入电极的情况，图 2a 展示了慢性清澈记载系统。

图1.使用缝合插入法植入 CNTY 电极。在整个图像中，碳纳米管在左侧，而缝合线在右侧。(a) 非比例表示图展示了整个这个词电极组件。(b) 去绝缘的 CNTY 和将电极固定在缝合线上的渔人结的注释表示图。(c) CNTY、缝合线和电极的去绝缘部分。比例尺代表 100 微米。一小段聚对二甲苯 - C 通过激光去除。箭头娇傲将 CNTY 固定在缝合线上的渔人结，有助于在植入后保合手电极就位。(d) 插图娇傲去除约 200 微米的聚对二甲苯 - C 绝缘层。(e) 植入的 CNTY。比例尺代表 500 微米。箭头娇傲渔人结。植入两个电极后，用纤维卵白胶遮掩电极和神经，以固定电极的位置。

图2.清澈状态下的记载援助和样本数据。红色条娇傲电极噪声水平（根据电极阻抗和输入放大器噪声算计得出）。(a) 慢性非麻醉记载援助。大鼠的颅骨头盖上安装有鸠合器，在此鸠合定制的放大器板（插图）。电缆鸠合到换向器，使大鼠大要解放行径而电缆不会缠绕或诬告。使用金属弹簧保护电缆不被啃咬。此援助可用于 24/7 连气儿记载（紫色光线是配备红外的相机产生的眩光）。(b) 安祥基线，基线之上显赫的尖峰很少/莫得。这是不雅察到的最常见的行径类型，尤其是在麻醉状态下。(c) 间歇性尖峰，不雅察到尖峰但快速出现和消灭。(d) 尖峰爆发，永劫候的尖峰爆发（幅度和放电频率不同）合手续 30 秒或更永劫候。(e) 大的间歇性尖峰，短时候内不雅察到相配大的尖峰（> 100 µV 峰峰值）。这在未麻醉时最常见，但在麻醉时也会出现。(f) 同期记载的心电图。(g) 根据心电图算计出的心率。

使用定制的超低噪声电子建筑和鸠合器头套，对麻醉和清澈状态下行径的实验鼠进行了长达 11 周的迷跑神经行径记载（见图 2a）。在清澈和麻醉状态下，所记载的行径均有所变化，包括多量的自觉性尖峰行径（单个尖峰以及爆发）。图 2b 展示了基线行径的一个示例；红色方框代表基于电极阻抗和输入放大器噪声估算的峰峰值噪声。尖峰行径在麻醉和清澈状态下均有发生，但在清澈动物中更为常见。图 2c、d 分别展示了短和长尖峰爆发的示例，而图 2e 则展示了大尖峰行径，包括单个尖峰和峰峰值电压高出 100 微伏的短爆发。通过阈值检测（基线均方根的 6 倍）来检测尖峰，并将尖峰的峰峰值与基线均方根进行比较以算计信噪比。平均尖峰信噪比为 16.9 ± 5.4。图 2f 展示了同期记载的心电图示例，图 2g 则展示了相关的心率。整个这些行径类型在麻醉和未麻醉状态下均有不雅察到，不外未麻醉状态下尖峰、尖峰爆发和大尖峰更为常见，而麻醉状态下安祥基线更为常见。由于迷跑神经主管着许多器官，因此解读单个尖峰或尖峰群的功能是一项紧要挑战。然则，不错算计平均迷跑神经行径，从而将测量到的迷跑神经张力与心率变异性径直进行比较。

迷跑神经张力行径与心率变异性无关 尽管心率变异性测量的生理道理存在一些争议，但许多东说念主合计其是一种可行的临床方法，可用于评估副交感神经（或迷跑神经）和/或交感神经张力。然则，对于心率变异性究竟多猛进度上能代表全体迷跑神经行径，东说念主们知之甚少。咱们使用神经内 CNTY 电极对左颈迷跑神经进行了弥远的迷跑神经张力行径测量。在动物看守 2% 异氟烷麻醉状态下，同期记载了 10 分钟的迷跑神经神经电图（ENG）和心电图（ECG）。根据电极阻抗（约翰逊噪声）和输入放大器噪声估算每个记载的电极噪声。从每个 10 分钟记载的平均均方根（RMS）中减去该电极噪声，以赢得迷跑神经张力的测量值。在整个动物中，异氟烷麻醉下的迷跑神经张力为 1.03 ± 0.48 微伏均方根（来自 6 只动物的 63 次记载）。使用的 Labchart HRV 模块从心电图记载入网算了常用的心率变异性野心。所使用的 HRV 野心包括 R-R 间期的圭表差（SDRR）、心率的圭表差（SD Rate）、相邻 R-R 间期差值的均方根（RMSSD）、高频功率（HF）、高频功率占总功率的百分比（HF%）以及低频与高频功率比值（LF/HF）。高频鸿沟界说为 0.5 - 2 赫兹，而低频鸿沟为 0.2 - 0.5 赫兹。这 6 项野心被选中是因为它们是时域和频域中最常用的测量值。其他候选野心（如非线性野心）未被聘请，因为它们与所用的 6 项野心之一高度相关。在 6 只大鼠植入后的 1 至 11 周内进行测量，并算计每只大鼠的自主神经行径均方根与 HRV 野心之间的皮尔逊相关性和显赫性；整个大鼠的 p 值和平均相关系数见表 1。补充表 1 娇傲了每只大鼠单独的相关系数和相关 p 值，补充图 1 展示了其中一只大鼠的合手续迷跑神经行径与所研究的每项 HRV 野心的散点图。在整个 6 只动物身上，均未发现任何心率变异性野心与零值存在显赫各异的相关性。

表 1 麻醉基线迷跑神经行径与心率变异性的相关性。

麻醉已知会显赫调动心率变异性（HRV），异氟烷每每会导致与迷跑神经行径相关的 HRV 野心着落。先前的研究标明，全身麻醉会镌汰迷跑神经的总体行径；同期，不同类型的神经纤维推崇出不同的步履，既有放电加多的情况，也有放电减少的情况。由于迷跑神经行径、HRV 与异氟烷麻醉之间的关系存在不笃定性，咱们研究了在未麻醉状态下 HRV 与迷跑神经张力之间的相关性。从 4 只动物身上集聚了未麻醉的记载，重迭上述测量，以笃定在这些条款下迷跑神经张力是否与 HRV 相关。在这种情况下，迷跑神经均方根（RMS）在 3 至 10 分钟的时候段内取平均值，记载时候合手续 1 至 4 小时。在整个动物中，未麻醉状态下的迷跑神经张力为 2.38 ± 2.081 微伏均方根（来自 4 只动物的 358 次记载）——显赫高于麻醉状态下的迷跑神经张力（两样本 t 考研，p = 5.3E−7）。使用 g 值来筹划未使用异氟烷时迷跑神经张力加多的效应大小，得出中等效应大小，g = 0.70。表 2 娇傲了迷跑神经张力与心率变异性（HRV）之间的 P 值和平均相关系数。补充表 2 列出了每只动物的相关系数和相关 P 值，补充图 2 展示了其中一只动物的迷跑神经张力与所研究的每个 HRV 野心的散点图。再次强调，整个 4 只动物的 HRV 野心均未发现与迷跑神经张力存在显赫相关性，尽管第 6 只大鼠的几个 HRV 野心（SDRR、CVRR 和 LH/HF 正相关，HF% 负相关）存在显赫相关性。从这些测量驱散来看，咱们得出论断：清澈和麻醉状态下动物的迷跑神经张力与任何 HRV 野心均无一致的相关性，这标明不管是否麻醉，HRV 都不是颈迷跑神经张力的灵验料想野心。

表 2 非麻醉基线迷跑神经行径与心率变异性的相关性。

02.平均迷跑神经行径在吸气时比呼气时加多

心率变异性（HRV）的迷跑神经/副交感神经因素被合计源于呼吸性窦性心律失常，即吸气和呼气会导致心率的当然变化（心率每每在吸气时加多，在呼气时镌汰）。因此，HRV 可能不是筹划合手续性迷跑神经行径的野心，而是与呼吸迁徙相关的迷跑神经阶段性行径。联系平均是一种可应用的时候，通过基于特定适度触发对记载功率进行平均来训诲周期性信号的信噪比。在这里，咱们使用基于呼吸的触发来检测呼吸不同阶段迷跑神经行径的变化。在麻醉状态下，将一个加快度计附着在动物的躯干上，用于测量呼吸，同期记载神经电信号（ENG）和心电图（ECG）。图 3a 展示了一个平均迷跑神经均方根（50 毫秒的区间大小）的示例，以及加快度计记载的 10 分钟记载期（497 次呼吸）的平均呼吸轨迹。在异氟烷麻醉下，咱们不雅察到平淡呼吸性窦性心律失常的逆转。这种效应如图 3b 所示，其中心率在吸气时镌汰，在呼气时加多。此外，咱们发现与呼气比较，吸气时的平均迷跑神经均方根显赫加多（图 3c），对 4 只动物的 61 次记载进行配对 t 考研，得出 p 值为 8.4E−7，效应量为科恩 d = 0.67 中等。将吸气时的平均均方根减去呼气时的平均均方根，以赢得阶段性呼吸信号的定量测量值。这种呼吸性迷跑神经各异（RVD）与预计和测量的肺传入迷跑神经行径一致，也可能包括呼吸对其他迷跑神经纤维类型的影响。

图3.在麻醉时间呼吸时测量的平均迷跑神经行径。(a) 从 10 分钟的记载中赢得的样本数据集，娇傲了平均加快度计轨迹（红色，用于测量吸气和呼气阶段），以及平均迷跑神经均方根（蓝色，暗影区域表示 95%置信区间）。(b) 从另一个 10 分钟的记载中赢得的样本数据集，娇傲了平均加快度计轨迹以及平均心率（玄色）。(c) 使用加快度计来指令呼吸（来自 4 只动物的统共 61 个记载）的总麻醉均方根的平均值（左）和吸气与呼气阶段之间的均方根差值（右）。呼吸差值为 0.10±0.15 微伏均方根，与零有显赫各异（p = 8.4E−7）。

03.呼吸迷跑神经各异可通过心电图估算

由于存在呼吸性窦性心律失常，从心电图中获取呼吸的测量值是可能的。咱们研究了是否仅使经心电图和迷跑神经 ENG 就能测量 RVD。在平淡情况下，心率在呼气时镌汰，在吸气时升高；而异氟烷麻醉时则相悖。图 4 展示了在呼吸经由中如何利经心率变化来平均 ENG 信号，并估算有麻醉和无麻醉时的 RVD。在 50 毫秒的区间内算计迷跑神经的均方根值，何况在心率加多（至少 0.25 秒）和心率镌汰（至少 0.25 秒）时间对这些区间进行平均。样本数据见图 4g、h，而图 5 娇傲，在吸气时间，不管有无麻醉，迷跑神经行径总体上都比呼气时加多（配对 t 考研，p = 1.8E−5，6 只动物的 63 次记载有麻醉，p = 5.4E−6，4 只动物的 358 次记载无麻醉）。对有麻醉和无麻醉时的 RVD 测量了配对样本效应大小，即科恩 d 值。在异氟烷麻醉下，RVD 具有中等效应大小，d = 0.59，而在无麻醉时，唯有较小的效应大小，d = 0.24。用加快度计和心率方法测量的 RVD（4 只动物，共 46 次记载）娇傲加快度计和心率方法之间有高度相关性（R = 0.96，p = 2.3E−26；见补充图 3）。因此，不错从心率估算 RVD。

图4.使经心率来算计呼吸迷跑神经各异（RVD）以表征呼吸。（a，b）同期记载心电图（ECG）（a）和迷跑神经 ENG（b）。（c）麻醉状态下的心电图用于算计心率。确省心率加多（绿色 - 呼气）和减少（紫色 - 吸气）的时期。（d）将滤波后的迷跑神经 ENG 分裂为心率加多/减少的时期。（e，f）对于非麻醉状态的记载重迭（c）和（d）中描述的法子，但由于麻醉下 RSA 逆转而颠倒。（g）麻醉状态下吸气和呼气时间的平均心率和迷跑神经 ENG（娇傲单个 10 分钟记载的样本数据）。（h）未麻醉状态下吸气和呼气时间的平均心率和迷跑神经 ENG（娇傲单个 10 分钟记载的样本数据）。RVD 算计为 10 分钟内呼气和吸气之间迷跑神经 RMS 的各异。

图5.平均张力性均方根（RMS）和呼吸迷跑神经各异（RVD）使经心率来指令呼吸。（a）麻醉状态下：平均均方根和 95%置信区间为蓝色，RVD 和 95%置信区间为灰色。从 6 只动物的 63 次总记载入网算出的平均 RVD 为 0.0828 ± 0.14 微伏均方根，这与零有显赫各异（p = 1.8E−5）。（b）未麻醉状态下：平均均方根和 95%置信区间为蓝色，RVD 和 95%置信区间为灰色。从 6 只动物的 63 次总记载入网算出的平均 RVD 为 0.15 ± 0.60 微伏均方根，这与零有显赫各异（p = 5.4E−6）。

04.呼吸性迷跑神经各异与 HRV 不相关

心率的变异性与呼吸密切相关，某些 HRV 野心特意测量呼吸变化。高频因素（HF 和 HF%）特意测量呼吸频率下 HRV 的功率，被合计是迷跑神经张力的准确表征。由于呼吸周期与 HRV 之间的这种讨论，咱们假定与弥留性行径比较，RVD 的大小（测量呼吸时间迷跑神经行径的变化）可能是“迷跑神经张力”（HRV）的更好预计野心。将有麻醉和无麻醉情况下的 RVD 与平均 HRV 野心进行了比较。表 3 和表 4 娇傲了整个动物的 p 值和平均相关性。补充表 3 和 4 分别娇傲了每只动物的相关性和相关 p 值，补充图 4 和 5 娇傲了有麻醉和无麻醉情况下 RVD 与所研究的每个 HRV 野心的样本散点图。唯有两只动物在麻醉下与单个野心娇傲出显赫相关性——大鼠#3 与 RMSSD 呈负相关，大鼠#4 与 HF%呈正相关。在无麻醉情况下，莫得动物与任何 HRV 测量值娇傲出显赫相关性。这些数据标明，如 RVD 测量所示，呼吸时间迷跑神经行径有彰着变化。然则，RVD 与任何 HRV 野心均不相关，这标明 HRV 不是迷跑神经中总体阶段性呼吸行径的灵验测量野心。

表 3 麻醉状态下呼吸迷跑神经各异与心率变异性的相关性。

表 4 非麻醉状态下呼吸迷跑神经各异与心率变异性的相关性。

三、辩论

生物电子医学和自主神经疗法是连忙发展的范畴，与小自主神经鸠合的时候对于推动这些学科的研究至关蹙迫。尽管此前的方法在弥远记载方面取得了一定的得胜，但碳纳米管-水凝胶（CNTY）电极提供了用于慢性外周神经接口的踏实、高信噪比接口。通过这里描述的新式电极制造和准备时候，CNTY 电极咫尺更易于使用且植入更可靠。麻醉已知会调动心率变异性（HRV）和单个纤维能源学；然则，在莫得麻醉的情况下，尚未赢得慢性条款下的迷跑神经记载。咱们初度评释注解，使用 CNTY 电极不错在清澈、行径的实验大鼠中记载迷跑神经张力，极地面彭胀了可能的自主神经研究鸿沟。生理学家额外感酷爱酷爱的是迷跑神经行径、呼吸性窦性心律不皆和心率变异性之间的关系。

呼吸性窦性心律不皆是一种在哺乳动物和其他动物中都存在的尽人皆知的酣畅，它将心率变异性与呼吸讨论起来。在急性实验中，腹黑迷跑神经传出纤维的放电频率已被评释注解与心率呈负相关，何况可用于预计与呼吸性窦性心律不皆相关的心率变化。迷跑神经行径还通过副交感神经对心率的适度（通过迷跑神经阻断后心率加多的进度来测量）与心率变异性之间存在相关性，以及呼劝诱起的心率峰值到峰值的变化来与心率变异性相讨论。领先的研究要点在于迷跑神经的腹黑因素，但而后，心率变异性测量已被用于代表全体迷跑神经或副交感神经行径。这一观念可能因将心率变异性调动与非腹黑疾病讨论起来的研究而得到加强。举例，糖尿病患者的心率变异性高频因素镌汰。另一项研究娇傲，慢性滋扰性肺疾病患者的 SDRR 和圭表化高频心率变异性镌汰，并得出论断合计迷跑神经行径加多以及对刺激枯竭交感神经反应可能是气说念滋扰的原因。多项研究已报说念重症监护患者的心率变异性（HRV）镌汰，且儿童和成东说念主在 HRV 规复平淡后与生计率和总体改善情况相关。另一方面，癫痫患者在发作间期的呼吸心率变异性加多，这标明其可能与大脑的过度活跃关联。因此，HRV 被合计能代表全体迷跑神经行径。尽管腹黑迷跑神经行径的变化可能与其它纤维的行径变化相对应，但咱们的数据标明，即使在呼吸周期的平均值上，HRV 也不可代表总的迷跑神经行径。

迷跑神经刺激（VNS）是一种用于多种疾病的电子刺激疗法，最有名的是用于诊疗药物难治性（坚毅性）癫痫。尽管 VNS 在多种疾病诊疗中取得了不同进度的得胜，但其作用机制仍不解确。有一种不雅点合计，刺激迷跑神经不错训诲迷跑神经张力，从而对消患者身上出现的一些不良影响。然则，对于刺激右侧和左侧迷跑神经对训诲心率变异性（HRV）的灵验性，研究驱散存在冲突。最近，有三项主要的临床试验完成，旨在诳骗 VNS 来矫正心力败落患者的自主神经失衡并改善患者预后。NECTAR-HF、INOVATE-HF 和 ANTHEM-HF 都在研究决议中强调了心率变异性调动的蹙迫性，其中 ANTHEM-HF 和 NECTAR-HF 还测量了 VNS 对心率变异性的影响。尽管这两项研究都不雅察到某些心率变异性野心有所加多，但整个三项临床试验均未能评释注解 VNS 诊疗对心力败落患者有彰着益处，尽管此前在狗、大鼠和东说念主类身上曾取得过令东说念主饱读动的驱散。ANTHEM-HF 试验是独逐个项得出总体积极驱散的研究，比如左心室射血分数有所改善。即便如斯，作家承认劝慰剂效应可能影响了他们的驱散，还需要进一步的研究。对于迷跑神经信号，咱们仍有好多未知之处，比如“迷跑神经张力是什么？”“迷跑神经行径或信得过的迷跑神经张力与心率变异性（HRV）的临床测量值有何联系？”以及“如何诳骗迷跑神经刺激（VNS）来规复自主神经功能？”等问题亟待解答。因此，径直记载迷跑神经张力对于训诲咱们研究自主神经疗法的才调以及评估其灵验性至关蹙迫。

迷跑神经包含多种纤维类型、靶点和开端，其中大多数为传入纤维。因此，迷跑神经的合手续行径可能同期包含传入和传出神经冲动，且其变化会因生理状态的不同而有很大各异。咱们照旧评释注解，在麻醉和未麻醉的大鼠中，径直测量迷跑神经张力与常见的心率变异性（HRV）野心之间莫得相关性。HRV 被用作预计啮齿动物和东说念主类迷跑神经张力的野心，因此这一驱散可能适用于东说念主类，并标明临床 HRV 测量并不可代表全体迷跑神经行径，和/或“迷跑神经张力”这一术语具有误导性。由于迷跑神经阻断和迷跑神经堵截对 HRV 的影响已得到充分证实，是以 HRV 可能与迁徙其行径以反应生理变化的迷跑神经纤维子集关联。HRV 的变化也可能由于下流受体或神经递质的变化而发生，而与神经行径的变化无关。从迷跑神经的腹黑分支记载信号将有助于更全面地研究腹黑迷跑神经行径与 HRV 之间的关系。然则，大鼠的腹黑分支过于微弱且难以涉及，该研究可能需要聘请更大的哺乳动物模子。这些驱散照实为迷跑神经刺激（VNS）在心力败落诊疗中相对枯竭得胜和一致性提供了一种潜在的解释，因为在这些研究中，刺激是基于固定开/关周期的，其假定是调动全体迷跑神经行径等同于加多心率变异性（HRV）。咱们的驱散无法解释为何 VNS 在诊疗多种其他慢性疾病方面灵验，但照实标明这些作用很可能是通过迷跑神经中的传入纤维激活良友毕的。

单细胞记载娇傲，腹黑迷跑神经传出纤维与呼吸性窦性心律失常高度相关。此外，肺迷跑神经传入纤维与呼吸相关。然则，此类实验本色上仅能捕捉到迷跑神经行径的一小部分，而本研究中呈现的数据则来自神经内的多个不同位置。在小鼠迷跑神经中进行的急性全神经记载也娇傲了与呼吸同步的阶段性行径，这一趋势在这些来自恃鼠迷跑神经的数据中也得到了彰着的重现。使用联系平均来训诲信噪比，发现吸气时迷跑神经行径较呼气时增强。此前，该时候已与基于心电图的 R 峰触发平均相联结，用于检测急性诱发癫痫发作前迷跑神经行径的变化。呼吸迷跑神经各异（RVD）是许多纤维平均行径的体现，标明迷跑神经放电与呼吸之间存在很强的相关性。然则，RVD 与心率变异性（HRV）之间莫得显赫相关性，这进一步评释注解了 HRV 并非迷跑神经张力的准确筹划野心。迷跑神经干（RVD）信号源自多种类型的迷跑神经纤维，举例腹黑迷跑神经传出纤维、肺部传入纤维（可能是心率变异性反射的一部分）以及检测血压变化的纤维。因此，尽管节拍性行径可能是心率变异性（HRV）的主要开动因素，但其中还包含与腹黑适度无关的其他纤维，这解释了为什么迷跑神经干行径与心率变异性之间莫得径直关联。

算作对迷跑神经张力的初度径直研究，这项责任在研究鸿沟上存在一定的局限性。起始，心率变异性（HRV）每每是在非平淡生理条款下测量的，比如慢性疾病。不错重迭这里描述的实验，使用慢性疾病模子，如心力败落、高血压或糖尿病，以笃定在这些条款下迷跑神经张力是否会发生调动。还不错使用生理烦躁措施，如灵通，来诱发已知的心率变异性变化，并将其与迷跑神经记载进行比较。还应研究基于药物和电刺激的疗法，以提供关联这些诊疗如何对迷跑神经行径产生急性和弥远影响的新信息。尽管许多已知会调动迷跑神经张力的药物，如阿托品，主如果作用于受体而非迷跑神经纤维自身，但它们可能对迷跑神经行径产生障碍影响。此外，心率不仅受迷跑神经适度，还受交感神经系统适度。有一些字据标明，交感神经张力可通过低频心率变异性来测量，交感神经与迷跑神经的均衡可通过低频与高频比值来筹划，不外这仍是一个有争议的话题。聘请 CNTY 电极进行弥远记载，以监测交感神经和迷跑神经张力，这将有助于咱们更好地领路交感神经和迷跑神经系统如何互相作用来适度心率变异性，以及这些系统如何受到病理生理景色和刺激的影响。

总体而言，咱们的研究驱散标明，咫尺不错在慢性动物模子中研究迷跑神经行径，并提议关联自主神经生理学的新问题。通过径直测量迷跑神经行径，咱们研究了两种“的确迷跑神经张力”的筹划野心：（1）平均迷跑神经行径，这是“张力”的最恰当筹划野心；（2）呼吸相位行径，它与心率变化的关系更为密切。由于不管是否存在异氟烷，这两种筹划野心均未娇傲出与心率变异性野心存在显赫相关性，因此咱们得出论断，心率变异性不是大鼠迷跑神经张力的准确筹划野心。这些驱散为过去对于心率变异性的确性质的研究铺平了说念路，并可算作研究新式自主神经诊疗格局的基础。此外，对 CNTY 电极和记载装配的翻新极地面拓宽了在外周神经系统中可开展的研究鸿沟，并可能为迷跑神经的研究带来新的冲突。

四、方法

01.电极制造

碳纳米管纱线按照先前描述的方法制造。然后，用导电环氧树脂将碳纳米管纱线与不锈钢 35NLT-DFT 丝鸠合。添加涤纶网和硅橡胶以进一步固定和绝缘碳纳米管-DFT 鸠合处。碳纳米管纱线的解放端用渔人结系在 11-0 尼龙缝合线的末端。DFT-碳纳米管纱线-缝合线组件用 5 微米的聚对二甲苯 C 进行涂层，然后使用激光焊机去除一小段（约 200 微米长）的绝缘层。激光援助为 1A 电流、0.3 毫秒脉冲宽度和 300 微米直径。通过测量盐水中记载部位在去绝缘前后的阻抗来阐明聚对二甲苯 C 的去除（每每去绝缘前约为 10MΩ，去绝缘后约为 10kΩ）。图 1a、b 展示了电极组件的表示图和去绝缘的记载部位。图 1c、d 展示了碳纳米管纱线-缝合线结和去绝缘的记载部位的特写，图 1e 展示了植入大鼠迷跑神经中的电极。

02.手术

整个外科手术和实验步履均在机构动物顾问和使用委员会的批准和监督下进行。电极植入 7 至 12 周龄的雄性斯普拉格-说念利大鼠体内。

通过沿颈部正中线切开，清晰左侧颈迷跑神经。分离颈部左侧的肌肉，以清晰每每互相伴行的迷跑神经和颈动脉。将迷跑神经从动脉上分离出来，并用玻璃钩将其轻轻拉紧。如图 1e 所示，通过缝合带 CNTY 电极的缝线穿过约 1 至 2 毫米的神经，将两个 CNTY 电极植入神经中。电极植入间距约为 2 毫米。将结穿过神经，然后拉回，使结靠在神经外膜上，记载部位留在神经里面。植入后，用约 1 毫升的纤维卵白胶遮掩神经及周围组织，以固定电极位置。电极的 DFT 端被引至颅骨顶部，然后焊合到一个鸠合器上，该鸠合用具牙科水泥固定在颅骨顶部。放大器接地端鸠合到颅骨内甩掉的一个螺钉上。在 8 只动物身上植入了电极以进行弥远记载，植入时候从 2 周密 11 周不等。未必实验会提前阻隔，原因可能是皮肤侵蚀导致神圣导线外露，或者头罩鸠合器受损，给动物带来难过或不适。

心电图遥测仪的植入按照描述进行操作。遥测仪被植入腹部并固定在腹肌上，心电图导联被指引至胸部，其中一根导联置于剑突处，另一根置于胸骨舌骨肌底部隔邻。迷跑神经 CNTY 植入物和心电图遥测仪植入物在一次手术中完成，以尽量减少对动物的影响。

03.记载

记载是在清澈且处于行径状态的动物以及用异氟烷气体麻醉的动物身上进行的。有四只动物仅在麻醉状态下进行了记载，两只动物仅在未麻醉状态下进行了记载，还有两只动物在麻醉和未麻醉状态下都进行了记载（统共 6 只动物在麻醉状态下，4 只在未麻醉状态下）。对于麻醉记载，动物先用 4% 的异氟烷麻醉，然后看守在 2% 的异氟烷和 100% 氧气的环境中。一个四分之一大小的迷你电路板（如图 2a 插图所示）鸠合到头套上。该电路板通过 Intan RHD2216 记载芯片放大并数字化信号，然后将信号发送到札记本电脑上进行娇傲和保存。诳骗 8 通说念硬件平均来进一步训诲信噪比。神经记载以 20 千赫兹的采样率进行，并通过 5 千赫兹的低通滤波器。心电图同期以 1 千赫兹的采样率通过生物电位遥测仪进行记载。在某些情况下，将一个加快度计固定在动物的躯干上，以检测呼吸经由中发生的灵通。对于清澈状态下的记载，放大器板通过一个定制的 3D 打印的销子锁定机制固定在头帽鸠合器上（补充图 6a），并鸠合到一个换向器，使大鼠大要在笼子里解放行径，如图 2a 所示。这种记载装配也能很好地抵挡动物和板的移动（补充图 6b）。在记载经由中，由于会对 ENG 信号变成显赫干扰，因此尽可能关闭遥测充电场。遥测充电场处于行径状态的时段，或者 ECG 信号质地差（由于遥测数据包丢失或 EMG 混浊）的时段，均未纳入分析。

04.信号贬责

将 ENG、ECG 和加快度计数据导入 MATLAB 中进行进一步贬责。对 ENG 进行 800-5000 赫兹的带通滤波，以尽量减少来自 EMG、ECG 或其他可能开端的干扰；对 ECG 进行 300 赫兹的低通滤波。从电极阻抗（约翰逊噪声）和输入放大器噪声中估算每个记载的电极噪声，并从平均记载的均方根值中减去该噪声料想值，以估算迷跑神经张力的均方根值。对 ECG 数据进行 300 赫兹的低通滤波。通过取连气儿 R-R 间期的倒数来算计瞬时心率，并进行插值以生成采样率为 1 千赫兹的固定信号。使用 HRV 模块算计 HRV 野心。每每，心跳检测包括 RR 间期为 150-250 毫秒和复杂度为 0-1.8 的心跳（尽管这些值在不同动物和记载日历之间会根据需要进行微调）。异位搏动未纳入分析，且包含异位搏动或伪迹高出 10% 的记载被扼杀在外，其中伪迹和高噪声（仅出咫尺未麻醉记载中）是最常见的扼杀原因。数据以 3 至 10 分钟长的连气儿片断进行分析，或约 1000 至 3000 个 RR 间期。

05.统计方法

文中驱散以平均值±圭表差的神气酬金，而疏漏线和暗影区域则代表 95%置信区间（平均值±1.96×圭表误）。聘请 t 考研来筹划相关性的显赫性，经邦费罗尼校正后的显赫性水平为 0.0083；聘请配对 t 考研来筹划呼吸迷跑神经各异的显赫性（比较吸气与呼气），聘请两样本 t 考研来比较麻醉与非麻醉记载的平均迷跑神经张力。整个酬金的 p 值均为双侧考研。

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